Bernd Meibohm: Untersuchung zur stereoselektiven Pharmakokinetik von racemischen Arzneistoffen am Beispiel des Antiarrhythmikums Mexiletin

Das Antiarrhythmikum Mexiletin ist ein optisch aktiver Arzneistoff. In der handelsüblichen Applikationsform liegt es als Racemat vor, einer Mischung aus gleichen Teilen seiner Enantiomere R(-)- und S(+)-Mexiletin. Die Enantiomere unterscheiden sich sowohl in ihren pharmakokinetischen als auch in ihren pharmakodynamischen Eigenschaften.

Die Pharmakokinetik von racemischem Mexiletin unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Sie ist dafür verantwortlich, daß es in Folge der geringen therapeutischen Breite von Mexiletin während der Behandlung immer wieder zu Therapieversagen durch Unterdosierung oder unerwünschten Nebenwirkungen durch ‹berdosierung kommt.

Zumindest ein Teil dieser Variabilität beruht allein auf dem S(+)-Enantiomer von Mexiletin. Es konnten in der Bevölkerung zwei Gruppen von Patienten identifiziert werden, die für S(+)-Mexiletin eine unterschiedliche Pharmakokinetik besitzen. In einer der beiden Gruppen kumuliert das S(+)-Enantiomer unter peroraler Dauertherapie zu höheren Plasmakonzentrationen als das R(-)-Enantiomer. Im Gegensatz dazu sind die Plasmakonzentrationsverläufe in der anderen Gruppe annähernd gleich.

Ursache für die erhöhten S(+)-Mexiletinplasmakonzentrationen in der einen Patientengruppe ist allein die eingeschränkte Elimination dieses Enantiomers. Absorptions- und Verteilungsvorgänge scheinen keinen Einfluß darauf zu besitzen. Sowohl renale als auch nichtrenale Eliminationsprozesse von Mexiletin verlaufen stereoselektiv. Die eingeschränkte Elimination des S(+)-Enantiomers beschränkt sich jedoch nur auf die nichtrenale Elimination.

Die mengenmäßig bedeutendsten und bisher bekannten nichtrenalen Eliminationswege von Mexiletin sind die Oxidation zu Hydroxymethylmexiletin (HMM), p-Hydroxymexiletin (PHM) und N-Hydroxymexiletin (NHM). Keiner dieser drei Metabolisierungswege ist jedoch für die eingeschränkte Elimination von S(+)-Mexiletin in der einen Patientengruppe verantwortlich.

Es konnte aber nachgewiesen werden, daß noch weitere, mengenmäßig relevante und bisher nicht bekannte Eliminationswege für Mexiletin existieren. Zumindest einer dieser noch unbekannten Eliminationswege verläuft stereoselektiv zugunsten des S(+)-Enantiomers und ist in der Patientengruppe mit erhöhten S(+)-Plasmakonzentrationen eingeschränkt. Möglicherweise handelte es sich hierbei um einen weiteren Metabolisierungsweg oder um eine biliäre Exkretion.

Für R(-)-Mexiletin bestehen derartige Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen einzelnen Patientengruppen nicht. Daher beruht ein erheblich größerer Anteil der pharmakokinetischen Variabilität von racemischem Mexiletin auf dem S(+)-Enantiomer als auf dem R(-)-Enantiomer. Durch alleinigen Einsatz von R(-)-Mexiletin anstelle des racemischen Mexiletins könnte dieser Teil der pharmakokinetischen Variabilität ausgeschaltet werden.

Aus in vitro-Untersuchungen, Tierstudien sowie Beurteilungen des Therapieerfolgs in dieser Untersuchung bestehen ferner Hinweise, daß R(-)-Mexiletin eine größere antiarrhythmische Wirksamkeit besitzt als S(+)-Mexiletin.

Sollten sich beide Vermutungen bestätigen, sowohl die geringere pharmakokinetische Variabilität als auch die größere antiarrhythmische Wirksamkeit des R(-)- gegenüber dem S(+)-Mexiletin, so könnte durch alleinigen Einsatz von†† R(-)-Mexiletin anstelle des Racemats sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit der Therapie mit Mexiletin erhöht werden.